MERMAID nyhedsbrev – sommer 2019

 

I MERMAID Projektet vil vi ønske vores donatorer en god sommer med en opdatering af forskningen i projektet.

 

Donationer og omkostninger

MERMAID III er MERMAID Projektets til dato største forskningsprojekt med et budget på DKK 40 mio., hvoraf DKK 35 mio. er kommet ind i form af donationer og tilsagn.

MERMAIDs bestræbelser på at have et minimum af omkostninger til administration bliver fortsat opfyldt som hidtil med administrationsomkostninger på ca. 1 % af de totale udgifter.

 

Evaluering

Som det også skete I de tidligere forskningsprojekter MERMAID I og MERMAID II, bliver forskningen i æggestokcancer i MERMAID III årligt evalueret af en uafhængig monitoreringsgruppe, The Independent Audit Committee (IAC).

I denne gruppe sidder

Dr Ranjit Manchanda MD, MRCOG, PhD, Clinical Senior Lecturer, Consultant
Gynaecological Oncologist, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, UK.
Prof Ian Jacobs MD, FRCOG, Vice Chancellor, University of New South Wales, Sydney, Australia.
Dr Christer Borgfeldt MD, Phd, Professor Department of Obstetrics and Gynecology, Ska?ne University Hospital, Lund University, Sweden.

IAC har netop udsendt sin evaluering om forskningen i 2018 og skriver i sin opsummering:

This is to certify that following review of outputs from the three Work-streams the committee is happy to recommend continued funding of the Mermaid Programme.
While there have been challenges along the way, the productivity of the overall programme remains good. We expect investigators address some of the issues highlighted and hope outputs will increase over the next year as they continue with planned implementation of ongoing projects.

 

(On behalf of the Audit Committee)

Dr Ranjit Manchanda MD, MRCOG, PhD 

 

Forskningen

Forskningen, der overordnet ledes af professor Bent Ottesen, projektdirektør på Rigshospitalet, består af tre delprojekter under ledelse af de tre professorer Susanne Krüger Kjær, Claus Høgdall og Jan Blaakær, alle med stor og årelang kompetence indenfor gynækologisk forskning.
Forskerne i MERMAID III forsøger fra forskellige vinkler at finde metoder til tidlig diagnosticering af æggestokcancer, da sygdommen ofte først viser sig i et sent stadie.
Kun 40 %, der får sygdommen, overlever. 90 % i de tidlige stadier, men kun 5-10 % i et fremskredent stadie. Ved at kunne identificere alle kvinder allerede i det tidligste stadium vil overlevelsen være helt oppe på 90 %.

I det følgende giver de tre professorer en status på, hvor langt de er nået med forskningen i deres respektive delprojekter i MERMAID III:

Projektet: Tidlig diagnostik og langtidsoverlevelse
Forskningsleder: Professor, overlæge, dr. med. Susanne Krüger Kjær, Rigshospitalet og Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning.

Risikoen for udvikling af æggestokkræft hos kvinder med borderline tumorer i æggestokkene.
Det er uvist, om æggestokkræft hos kvinder, som tidligere har haft en såkaldt borderline tumor i æggestokkene, repræsenterer en videreudvikling af borderline svulsten, eller om det er en ny primær kræftsvulst. Dette er vigtigt at vide, da det kan have betydning for, hvordan kvinder med borderline tumor skal følges op. Vi har tidligere identificeret alle kvinder med en serøs borderline tumor i æggestokkene i perioden 1978-2002 i Patologi Databanken. Blandt mere end 1000 kvinder med serøs borderline tumor i æggestokkene, udviklede 42 kvinder efterfølgende æggestokkræft. I et af projekterne har vi indhentet væv og ekstraheret DNA (arvemateriale) fra alle borderline tumorerne og de efterfølgende æggestokkræfttilfælde. De parrede vævsprøver er blevet testet for mutationer i forskellige gener. Vi fandt, at i mere end 90% af tilfældene var der de samme mutationer (genforandringer) i vævet fra borderline tumoren og i æggestokkræftvævet. Dette peger på at æggestokkræften er en videreudvikling af borderline tumoren. Som en del af et yderligere og mere dybdegående studie vil der blive udført whole exome sequencing (en gen-test til aflæsning af den genetiske kode af de regioner som koder for proteiner i genomet) i samarbejde Johns Hopkins Hospital og State Key Lab of Molecular Oncology, National Clinical Research Center for Cancer, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College; Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, Beijing.

Resultaterne er bl.a. blevet præsenteret ved et seminar på Johns Hopkins Medical Center. Nedenstående er angivet eksempler på artikler publiceret på dette delprojekt:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28873354

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28248817

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25188864

 

Tidlig diagnostik af æggestokkræft 

I en tidligere del-undersøgelse finansieret af MERMAID III har forskerne vist, at man kan identificere op mod 63% af kvinder med æggestokkræft i et tidligt stadie ved at teste for specifikke genforandringer i celleprøver fra livmoderhalsen. Disse meget lovende resultater blev vist i en population af 150 kvinder med æggestokkræft. Siden da er der blevet arbejdet med at forbedre testen sammen med vores samarbejdspartnere på Johns Hopkins Hospital i Baltimore. Det er nu vigtigt at afprøve, om de tidligere resultater kan genskabes i andre patientpopulationer for at bekræfte, om den udviklede test vil kunne bruges i screening mod æggestokkræft.

I forlængelse af dette har forskerne arbejdet med at etablere en biobank af celleprøver fra livmoderhalsen fra kvinder, som har deltaget i screening mod livmoderhalskræft. Biobanken etableres på Afdeling for Klinisk Patologi, Vejle Sygehus, der dækker hele Region Syddanmark. Der er på nuværende tidspunkt indsamlet celleprøver fra mere end 110.000 kvinder. Når den kliniske vurdering af prøven til brug for screening mod livmoderhalskræft er afsluttet, bliver cellemateriale fra restprøven overført til biobanken ved hjælp af en biobankrobot, som er særligt udviklet til dette formål. Ved hjælp af de landsdækkende danske registre kan forskerne herefter identificere kvinder, som efterfølgende får æggestokkræft, blandt alle kvinderne med celleprøver opbevaret i biobanken. Disse celleprøver kan fremfindes fra biobanken for at afprøve screeningstesten i det opbevarede materiale. Resultaterne er foreløbig blevet præsenteret ved flere forskellige nationale og internationale møder og konferencer og i nedenstående videnskabelige tidsskrift:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29563323

 

Projektet: Biomarkers and/or prognostic markers
Forskningsleder:  Professor Claus Høgdall, Rigshospitalet.

Til denne del af MERMAID forskningen indsamles blod og væv fra kvinder med kræft i æggestokkene med henblik på at identificere biokemiske og molekylærbiologiske markører, som er karakteristiske for sygdommen. En eller flere biomarkører kan påvise kræftsygdommen i det tidlige sygdomsforløb således, at patienten kan helbredes. Eller endnu bedre udpege patienter i høj risiko for at udvikle æggestokkræft og dermed kunne forebygge udviklingen af kræften. Biomarkører kan ligeledes bidrage til at forudsige behandlingseffekt, og dermed være grundlaget for at patienterne kan tilbydes en personlig mere effektiv behandling som f.eks. biologisk behandling.

Tre delstudier: Projektet er inddelt i 3 delstudier (mikroRNA og messengerRNA, methylering, og sekventering) med et stort antal planlagte analyser. Alle delstudierne følger tidsplanen og en række videnskabelige artikler er blevet publiceret.

Det første delstudie omhandler mikroRNA som er små molekyler, som spiller en meget vigtig rolle i regulering af generne i cellen.
Resultaterne har i 2019 været præsenteret på to årsmøder som henholdsvis mundtlig præsentation (Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe (DGCG)) og som poster (Dansk Patologisk Selskab (DPAS)).
Analysering af alle kendte messenger RNAer (mRNA), som er en type RNA, der oversættes til proteiner, er færdiganalyseret i laboratoriet, og den første ud af tre planlagte videnskabelige artikler er under udarbejdelse. MikroRNA studierne har dannet basis for en ph.d.-afhandling ved læge Kira Prahm, der i 3½ år har været MERMAID ph.d.-studerende.
Ph.d.-afhandlingen blev med stor succes forsvaret d. 24.maj i år. MikriRNA undersøgelserne i blod og mRNA undersøgelser på væv fortsættes nu planmæssigt af molekylærbiolog postdoc Douglas Oliveira (ansat november 2018).  Analyserne er foretaget og den første artikel (mikroRNA i blod) er indsendt til publikation marts 2019. Projektet blev desuden præsenteret på DPAS og vandt ved denne lejlighed Årets forskerpris.

Delstudie 2 omhandler DNA-methylering, også benævnt epigenetik, som har betydning for regulering af generne. Projektet er planlagt således, at vi har mulighed for at finde DNA-methyleringsmarkører (biomarkører) både til at kunne forudsige kemoterapi-resistens samt til diagnostik og screening.  Molekylærbiolog postdoc Julie Lilith Hentze er ansat til at varetage dette delstudie.  Julie registrerer løbende prøvemateriale og oprenser DNA til de videre planlagte methyleringsanalyser på indsamlede prøver, som indbefatter tre faser, der alle vil bidrage signifikant til viden om betydningen af epigenetik for kvinder med æggestokkræft. Delstudiet forløber således positivt efter planen. Projektet blev præsenteret som poster på DGCG’s årsmøder i 2018 og 2019.

Til det tredje delstudie, sekventering, ansattes i april 2018 molekylærbiolog postdoc Mikael Kronborg. Det overordnede mål er at finde ændringer (varianter/mutationer) i DNA (arvematerialet), der kan forklare sygdomsårsag og/eller prognosen og som potentielt kan danne grundlag til individualiseret behandlingsvalg. Patientgruppen til de omfattende undersøgelser er udvalgt og rekvireret fra Regionernes Bio- og GenomBank. DNA-sekventering blev færdiggjort i februar 2019. Det drejer sig om massive undersøgelser af arvematerialet, da såvel kendte som ukendte mutationer/varianter skal beskrives, og der anvendes de nyeste teknikker indenfor såkaldt Next-Generation Sequencing (NGS). Dataanalyser foretages, og viden, som erhverves ved databearbejdning, vil blive yderligere valideret i et større set-up for at sikre, at resultatet kan indføres i et eventuelt screeningsprogram. Projektet blev præsenteret som poster på to årsmøder i foråret 2019 (DPAS og DGCG), og ved sidstnævnte vandt projektet prisen for årets bedste poster.

Projektet: Infektionsteorien (The infection theory)
Forskningsleder: Professor, dr. med. Jan Blaakær, Odense Universitets Hospital.

Ved anvendelse af molekylærbiologiske analysemetoder, afklares om æggestokkræft kan skyldes en bakterie eller en virus, som det er tilfældet med livmoderhalskræft, som i dag kan forebygges med en vaccine. Viser det sig, at æggestokkræft er en infektion forårsaget af en mikroorganisme, vil det være teoretisk muligt at udvikle en vaccine mod sygdommen, og herved behandle én af de største, og mest letale kvindelige cancere.
På grund af HPV viras potentiale for at udvikle kræft i livmoderhals, skede, ydre kønsdele, endetarm, mandler og tungerod, følte forskerne sig nødsaget til at vise / afvise HPV virus i relation til æggestokkræft.
Forskningen i dette har vist, at der ikke er en sammenhæng mellem æggestokkræft og en HPV infektion.

Epstein Barr virus
I det følgende studie, som netop er publiceret i Infectious Agents and Cancer, undersøgte vi Cytomegalovirus (CMV) og Epstein Barr virus (EBV). Vi fandt ikke en sammenhæng mellem CMV og æggestokkræft, men til gengæld var 5% positive for EBV, hvorfor vi også har undersøgt en kontrolgruppe af kvinder med godartede udfyldninger i bækkenet. Her har vi fundet en signifikant forskel mellem kontrolgruppen og kvinderne med æggestokkræft, hvilket tyder på, at der kan være en mulig årsagssammenhæng mellem EBV og æggestokkræft. Dette er yderst interessant, da det er det første studie til at påvise denne sammenhæng, men også interessant fordi EBV er en kendt kræftfremkaldende faktor i næse-svælg kræft og kræft i mavesækken. EBV vides at inficere slimhinden i disse organer, og er en kendt faktor i udviklingen af såvel lymfeproliferative sygdomme som lymfomer (kræft i lymfesystemet).
Æggestokkræft består af flere forskellige histologiske kræftformer, hvorfor EBV kan være årsagen til én eller flere af disse former. Det vil vores videre forskning forhåbentlig være med til at afklare.

Next-Generation Sequencing
Den næste etape i infektionsteorien er vores søgen efter bakterier i kræftknuder ved hjælp af Next-Generation Sequencing (NGS) teknologi, en teknologi, som bestemmer rækkefølgen af baserne i vores arvemasse (DNA).  Vi har netop afsluttet bakterie 16S ribosomal RNA (rRNA) sekventeringen af alle vores ovariecancerprøver, og vi har samtidig genereret en enorm datamængde. Alle resultater er nu kvalitetsvurderet og kan derfor indgå i næste trin, som er at analysere disse store dataset for relationer til sygdommen. Dette kræver en ekspertise inden for dette område. Vi researcher lige nu hvilke dataeksperter, der er bedst egnet til at udføre denne opgave. Vi har lavet egne præliminære undersøgelser, men vil, for at sikre disse resultater, have eksperter indenfor bakterie taxonomi med i gruppen.

Publikationer og evalueringsrapport
I samtlige delprojekter er der publiceret en række artikler i videnskabelige tidsskrifter, som kan indhentes ved henvendelse til projektkoordinator Birgitte Blix Treschow (blix@cancer.dk).

Det samme gælder for evalueringsrapporten.